Neuronas humanas implantadas en ratones aceleran el estudio de trastornos mentales

Organoides de cerebros humanos implantados en ratones se han desarrollado y han formado redes neuronales del córtex, la capa de sustancia gris que controla funciones como la cognición, el lenguaje y la toma de decisiones. El avance, presentado hoy en la revista Nature, mejora la capacidad de cultivar tejido cerebral humano para investigaciones médicas.

Los autores del trabajo, de la Universidad de Stanford en California, esperan que acelere el estudio de los trastornos de neurodesarrollo y la búsqueda de nuevas terapias para enfermedades neuropsiquiátricas. Entre las primeras que se podrían beneficiar de esta línea de investigación, destacan la parálisis cerebral, la demencia frontotemporal y los trastornos de espectro autista.

“La neuropsiquiatría tiene menos terapias que cualquier otra rama de la medicina”, explicó el lunes en rueda de prensa Sergiu Pasca, director de la investigación. En parte es porque el cerebro es más complejo que otros órganos y en parte es porque es menos accesible. “Nuestro objetivo es hacer el cerebro accesible para investigar terapias”.

Las neuronas humanas implantadas sobre el cerebro de los ratones ocupan la mitad de la cavidad craneal de los animales

Pasca inició su línea de investigación creando organoides de cerebro en laboratorio a partir de células madre humanas, pero los cultivos in vitro no reflejaban la complejidad del cerebro in vivo ni permitían estudiar el comportamiento. Continuó implantando organoides de cerebro humano en ratas, pero se encontró con que las neuronas de los roedores se expandieron más rápido que las humanas y las dejaron sin espacio para crecer, lo que se explica porque el desarrollo humano es más lento que el de las ratas.

En la nueva investigación, Pasca ha modificado ratones genéticamente para que no desarrollen el córtex cerebral ni el hipocampo, de manera que las neuronas humanas tengan más espacio para crecer. Los animales están sanos y actúan de manera parecida a los ratones normales, excepto porque se mueven con más cuidado (lo que indica una peor coordinación motora) y tienen peor memoria (porque no tienen hipocampo).

“Hemos tomado medidas extraordinarias de supervisión ética para cuidar el bienestar de los animales”, declara Pasca. “La universidad [de Stanford] ha creado un comité de ética externo a la propia universidad” para supervisar el proyecto. El investigador organizó el año pasado un congreso de bioética sobre el uso de células madre humanas y la implantación de organoides en animales. “Un argumento predominante cuestionaba la ética de no hacer esta investigación teniendo en cuenta el sufrimiento de cientos de millones de personas afectadas por trastornos neurológicos que hoy en día son incurables”, recuerda Pasca.

Pese a tener la mitad del cerebro formado por neuronas humanas, los ratones no desarrollan aptitudes de nuestra especie

Los investigadores implantaron unos cuatro millones de neuronas humanas en cada ratón. Tal como esperaban, los organoides se desarrollaron y ocuparon el espacio que había quedado libre en la cavidad craneal. Las neuronas de los organoides se diferenciaron en diferentes tipos de células del córtex humano, se organizaron en redes neuronales activas, se integraron con el sistema nervioso de los ratones y formaron conexiones con la médula espinal. Una vez completado el desarrollo, casi la mitad del volumen del cerebro de los ratones estaba formado por neuronas humanas.

Sin embargo, los organoides no formaron células gliales -el otro gran tipo de célula presente en el cerebro, junto a las neuronas- y no reprodujeron toda la complejidad del córtex.”No hay ninguna mejora” de las aptitudes de los ratones, aclaró Pasca en la rueda de prensa.

“Las neuronas no tienen conciencia por sí solas”, recuerda Óscar Marín, director del Centro de Neurobiología del Desarrollo del King’s College en Londres, que no ha participado en la investigación pero conoce bien el trabajo de Pasca. “Igual que tener una válvula cardíaca de cerdo no convierte a una persona en parte en cerdo, aquí el ratón sigue siendo un ratón”.

Según Marín, la investigación es “un avance técnico” que “nos permite preguntarnos cómo se desarrollan las neuronas corticales humanas” y que “puede ser una buena plataforma para comprobar si un futuro fármaco o una terapia génica modifica el comportamiento de las neuronas”.

En uno de los resultados más prometedores de la investigación, los organoides han formado neuronas en huso en los ratones. Se trata de un raro tipo de neuronas que representan solo una de cada 90.000 neuronas en el córtex humano. Se encuentran en regiones del cerebro involucradas en la sociabilidad y la toma de decisiones y están gravemente afectadas en la demencia frontotemporal (el tipo de demencia que tiene Bruce Willis). Hasta ahora no había sido posible crearlas en laboratorio. Obtenerlas en ratones a partir de células humanas abre la vía a investigar por qué se deterioran y a ensayar terapias que las protejan, destaca Pasca.

Por otro lado, los investigadores han sometido a ratones con el cerebro en desarrollo a una situación de hipoxia para simular la falta de oxígeno que puede causar parálisis cerebral. Los ratones han desarrollado trastornos de movimiento característicos del trastorno. “No nos faltan ideas para tratar [enfermedades del neurodesarrollo]. Nos falta una plataforma para probarlas”, declara Pasca. Los ratones con organoides humanos “podrían usarse para ensayar terapias para la parálisis cerebral”.